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Sex and gender of Medicine

dorotea fleiss 4 – scritto di Angela Catania –

Il 15 Novembre 2012 si è conclusa con la cerimonia di proclamazione delle vincitrici  la prima edizione del Premio Gender Innovation – Premio di Ricerca SIF in farmacologia di genere promosso dalla Società Italiana di Farmacologia con il contributo di Novartis farma.Il premio è andato a tre ricercatrici: ILARIA CAMPESI (Progetto: Influenza del determinante genere su cellule progenitrici endoteliali umane per individuare fattori di rischio cardiovascolare genere specifico); FRANCESCA CALABRESE (Progetto: Identificazione di nuovi bersagli farmacologici attraverso l’impiego di un modello animale di depressione basato sull’interazione gene-ambiente); ROSALIA CRUPI (Progetto: Studio inibitori specifici delle fosfodiesterasi per la prevenzione della Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) con approccio di genere).

Il Premio assegnato segna una tappa importante nella storia recente degli studi di genere in medicina. Dai tempi degli antichi filosofi greci, infatti, le donne sono state considerate dalla medicina “piccoli uomini”, differenti soltanto per il peso corporeo. La ricerca preclinica è stata di fatto orientata prevalentemente su soggetti di genere maschile, fatta eccezione per fenomeni genere – specifici. I risultati di questa ricerca sono stati, in seguito, traslati sulle donne e l’interesse per la salute femminile è stato circoscritto agli aspetti riproduttivi.

La prima descrizione di una differenza di genere in campo farmacologico risale al 1932, quando Nicholas e Barrow evidenziarono che la dose ipnoinducente di barbiturici nelle ratte femmine, era inferiore del 50% rispetto a quella dei maschi. Questa osservazione non fu però sufficiente ad inserire la variabile sesso/genere in campo preclinico e clinico, con conseguente produzione di terapie farmacologiche basate sul corpo maschile .

Le donne hanno un’aspettativa di vita maggiore rispetto agli uomini, questo non implica tuttavia una migliore qualità della stessa. Le reazioni delle donne ai farmaci sono più difficili da monitorare,soprattutto a causa della considerevole variabilità femminile: enzimatica e ormonale (sia in età fertile che non fertile) e alla possibile assunzione di contraccettivi a scopo di controllo del ciclo, anticoncezionali o come terapia ormonale sostitutiva. Gli ormoni estrogeni e progestinici modificano il metabolismo femminile e di conseguenza anche la cinetica e la dinamica di un farmaco. E’ stato provato che le differenti reazioni ai farmaci sono condizionati dai cromosomi sessuali X ed Y: sul cromosoma Y maschile sono infatti presenti alcuni geni responsabili della diversa risposta allo stress, alla pressione arteriosa e ai livelli di colesterolo nel sangue che si osservano tra donne e uomini e che possono influenzare l’assunzione di un farmaco.

Nel 1991 Berbardine Healy, direttrice dell’Istituto Nazionale di Salute Pubblica, denunciò sulla rivista “New England Journal of Medicine” il comportamento discriminante dei cardiologi americani nei confronti delle donne, evidenziando una sottovalutazione delle differenze biologiche fra uomo e donna.

Le donne sono più esposte a possibili reazioni avverse al momento dell’assunzione dei farmaci  dopo l’immissione in commercio, con evidente minor efficacia nel loro uso, maggior effetti indesiderati e collaterali rispetto agli uomini. E’ noto che la risposta terapeutica dipende dalle interazioni tra geni, ambiente e cultura, per questo è importante definire che : il sesso riguarda la biologia (ormoni, geni …) mentre il genere include influenze culturali e sociali.

Le differenze di genere in farmacologia riguardano sia la farmacocinetica che la farmacodinamica. Molte sono state individuate negli ultimi anni ed è sempre più evidente ormai che cuore, vasi, cervello,fegato, rene, polmone devono essere declinati sia al maschile che al femminile. Notevoli passi avanti sono stati fatti nei trial clinici. Oggi, relativamente alla sperimentazione clinica in fase 3 si osserva che i test vengono eseguiti in maniera egualitaria su uomini e donne,anche se permangono delle aree in cui è residua la presenza delle donne comequella cardiovascolare e l’oncologia non genere – specifica,che sono i due maggior killer di uomini e donne. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Admistration (FDA) ha imposto l’inclusione delle donne negli studi rispetto all’incidenza della malattia,in maniera tale da garantire il potere statistico per evidenziare le differenze. Queste infatti possono dipendere, oltre che dalla grandezza del campione dalla diversa rappresentatività del campione stesso.

Le donne sono ancora del tutto assenti dalle sperimentazioni di Fase I, cioè quegli studi che servono a capire se le nuove molecole in osservazione sono sicure e a scoprire quale sia il loro meccanismo d’azione; sono anche escluse dalla Fase IV, l’ultima fase che prevede il monitoraggio del farmaco dopo che è stato immesso in commercio. Tutte queste carenze limitano la scoperta di farmaci specifici per le esigenze femminili e rendono più difficile la misurazione della reale efficacia di un farmaco nell’organismo femminile.

Eppure l’analisi della farmacocinetica che si effettua durante queste fasi potrebbe essere vantaggiosa per procedere correttamente soprattutto nell’individuazione delle potenziali differenze di dosaggio atte a prevenire gli effetti collaterali. L’inserimento delle donne negli studi clinici pone la necessità di implementare l’analisi dei dati in maniera mirata ad esempio includendo le fasi mestruali, l’uso di contraccettivi, la menopausa,ecc.

Le differenze farmacocinetiche possono variare infatti in funzione del ciclo mestruale , della gravidanza, dell’allattamento, dell’età. In parte dipendono dalle differenti dimensioni e composizione corporea, dal metabolismo,dall’escrezione. Considerando che il corpo femminile pesa mediamente meno e che ha una massa adiposa superiore rispetto a quello maschile, non stupisce che le differenze farmacocinetiche possano essere molto frequenti. Il grasso inoltre varia con l’età,passando dal 33% nelle donne in età fertile al 48% nelle donne anziane, mentre nell’uomo sale dal 18% al 36% nello stesso arco di vita. Queste differenze fanno si che nelle donne i farmaci lipofili tenderanno ad accumularsi nel tessuto adiposo per poi essere rilasciati successivamente, come nel caso degli antipsicotici. Le differenze legate al peso corporeo e alla composizione potrebbero ridursi normalizzando la dose per peso corporeo e per la sua superficie.

Il metabolismo dei farmaci è sessualmente dimorfico per quanto riguarda gli enzimi di fase 1 e 2. Gli ormoni possono influenzare il metabolismo di altri farmaci o, viceversa, il metabolismo degli ormoni può essere influenzato dalla contemporanea assunzione di altri medicinali; per esempio: l’efficacia del paracetamolo sarà ridotta del 50% in una donna che assume la pillola rispetto ad una donna che non assume contraccettivi orali.

Le donne hanno più reazioni avverse rispetto agli uomini, quasi il doppio; mostrano inoltre particolare suscettibilità verso alcuni effetti collaterali come la sindrome del QT lungo,il lupus eritematoso sistemico iatrogeno, ecc.

Per quanto riguarda le reazioni avverse le donne hanno un rischio maggiore (1.5 – 1.7 volte ) di sviluppare eventi avversi, concorrono diversi fattori come una particolare suscettibilità femminile; la politerapia (basti pensare che 1/3 delle donne in età fertile utilizza associazioni estro-progestiniche come anticoncezionali orali,oltre alle donne anziane); il dosaggio individuato per i soggetti maschili di 70 kg; le fluttuazioni ormonali che riguardano la vita riproduttiva femminile; la carenza di studi clinici nelle donne.

Il 50% dei farmaci, sia nella donna che nell’uomo, viene metabolizzato dal sistema enzimatico CYP450; questo comprende numerosi enzimi la cui singola attività può differire in base al sesso.

Esistono differenze di genere a livello dell’apparato digerente correlate, peraltro a diversi organismi quali:stomaco,fegato,intestino. Queste variabili condizionano il metabolismo del farmaco e i suoi livelli nel sangue. La donna ha una minore secrezione gastrica rispetto all’uomo e un’acidità (pH) più elevata; la motilità intestinale è inferiore per cui un farmaco tenderà a sostare più a lungo.

I polmoni di una donna sono più piccoli rispetto a quelli di un uomo: questo potrebbe comportare delle conseguenze ad esempio con la somministrazione di terapie inalatorie (aerosol).

La cute della donna è diversa da quella dell’uomo, ma sono pochissimi gli studi che riguardano la somministrazione di farmaci attraverso la cute tenendo conto delle differenze di genere. Utilizzare la via transcutanea (cerotti) per la somministrazione di farmaci quali ad esempio: antidolorifici, ormoni, nitroglicerina, nicotina, è vantaggioso in quanto consente di evitare la via orale e provoca una minore invasività. La velocità di eliminazione di un farmaco è più bassa nelle donne rispetto agli uomini, in quanto la filtrazione renale nelle donne è più lenta di circa il 10% rispetto all’uomo. Nonostante queste evidenti differenze e il più alto consumo di farmaci, secondo l’AIFA le donne consumano infatti circa il 40% in più di farmaci rispetto agli uomini, solamente il 20% degli studi condotti sui farmaci coinvolgono le donne.

E’ necessario ed urgente imporre un cambio di passo, ponendo alla  base di studi e ricerche in campo medico le differenze di genere per favorire una conoscenza atta a tutelare il diritto alla salute delle donne quanto quello degli uomini. Promuovere un approccio di genere alla medicina consente di individuare terapie appropriate, riducendo il livello di errore nella pratica. Sono necessarie analisi specifiche non solo in campo clinico ma anche nelle scienze di base e sociali, nell’epidemiologia clinica,nei servizi sanitari e negli esiti della ricerca. E’ opportuno individuare indicatori di qualità distinti per genere che consentano di valutare eventuali disparità a livello di prestazioni cliniche. Porre in essere protocolli fondati sulle differenze sesso/genere significa assicurare una medicina a misura di donne e uomini. La consapevolezza dell’urgenza di un trattamento sempre più differenziato richiede una rivoluzione culturale che conduca ad una ricerca sempre più orientata al genere, prevedendo cure testate sulle diverse tipologie di pazienti. Va inoltre segnalato che in Europa meno del 20% dei posti di ricercatore senior sono occupati da donne: implementare la presenza delle donne significa migliorare i processi di ricerca a partire dai bisogni di donne e uomini. E’ necessario garantire a pazienti ed operatori la possibilità di accedere ai dati relativi alle differenze di genere per consentire un uso appropriato di farmaci, dei medical device e di altri approcci terapeutici, costruendo specifici programmi e percorsi in campo diagnostico – terapeutico.

E’ pressante l’esigenza di porre ai primi punti dell’agenda politica l’equità di trattamento in tema di salute e assistenza sanitaria: una politica della salute che esclude le donne è discriminatoria, oltre che scorretta.

Un commento su “Sex and gender of Medicine

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